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Ellye – 2021 – Plaidoyer – Pénurie Immunoglobulines – Article – V2 Actualités Une bourse de 2000€ a été attribuée par SILLC à Charlotte Doublet pour

 Cassendra

 

« La place des inhibiteurs CDKN2/INK4 de CDK4 dans la lymphomagenèse B associée aux mutations activatrices de Myd88 »

 

La Macroglobulinémie de Waldenström (MW) est un cancer du lymphocyte B (appelé lymphome B). Ce lymphome B, issu d’une seule cellule originelle (clonale) se développe lentement. Dans ce cancer, la cellule B tumorale clonale n’est pas bloquée à un stade de maturation mais se différencie continuellement en plasmocyte (continuum de différenciation lymphoplasmocytaire (LPL)) infiltrant la moelle osseuse chez l’Humain, les plasmocytes de la tumeur sécrétant une Immunoglobuline de type M monoclonale, responsable du pic IgM à l’électrophorèse des protéines sériques.

Sur le plan génétique, une mutation activatrice de MYD88 (MYD88 L265P) est retrouvée dans 90% des MW et dans 50% des Gammapathies Monoclonales de Signification Indéterminée à IgM (MGUS à IgM) qui sont les formes pré-cliniques de la MW.

Physiologiquement, MYD88 est une protéine qui participe entre autres au développement et à la survie des lymphocytes B après sa rencontre avec un pathogène (bactéries notamment). La mutation MYD88 L265P entraine une activation continue de la cellule et participe au développement de cancers.

Malgré son évolution lente, la MW peut évoluer en lymphome agressif de type lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL). Cela suggère qu’il existe d’autres évènements géniques associés à la mutation de MYD88.

Afin de répondre à cette question, un modèle murin mimant la MW chez l’Homme, a été développé au sein de notre laboratoire. Deux modèles de souris de fonds génétiques différents ont été croisés (souris « Balb/c » et souris « C57BL/6 ») pour que la mutation de MYD88 soit exprimée uniquement dans les lymphocytes B.

Dans 2/3 des cas, un lymphome lymphoplasmocytaire à petites cellules se développe (LPL-like) et dans 1/3 des cas, un lymphome B agressif à grandes cellules se développe (DLBCL-like) dans la rate, à un âge plus avancé.

Une connaissance plus approfondie des profils géniques de ces tumeurs pourrait aider à comprendre ces différents phénotypes. Les pistes explorées chez la souris seront ensuite étudiées chez l’Homme, afin d’en confirmer la pertinence.

 

Nos résultats nous montrent que des gènes sont surexprimés chez les souris DLBCL-like par rapport aux souris LPL-like. Parmi eux, on retrouve une surexpression conjointe des protéïnes intracellulaires Cdkn2a et Cdk4.

 Nous savons que CDKN2A (famille des INK4) code pour un gène suppresseur de tumeur p16(INK4A) et inhibe CDK4. Le fond génétique « Balb/c » est connu pour exprimer une forme inactive de p16(INK4A), ce que nous avons confirmé chez nos souris.

Un gène suppresseur de tumeur inactif favoriserait donc l’émergence de cancers.

 

Nous avons alors recherché chez l’Homme la dérégulation d’expression des gènes de la famille CDKN2/INK4 et de CDK4 dans deux séries publiées de 58 lymphomes indolents dont 15 MW MYD88L265P et 183 DLBCL dont 34 MYD88L265P. Aucune perte d’expression des gènes CDKN2 n’a été constatée dans les MW MYD88L265P. Par contre, les DLBCL MYD88L265P était fortement associés à la perte conjointe d’expression de CDKN2A et CDKN2B, corrélée à une surexpression de CDK4, cela principalement dans les sous-types « Activated B cells » des DLBCL.

Pour résumer, les patients avec MW n’ont pas d’altération de l’axe INK4/CDK4 au contraire des patients dont le lymphome est plus agressif (ABC-DLBCL), à l’instar des souris DLBCL-like.

 

En conclusion :

La confrontation de notre modèle murin aux données humaines montre que la mutation activatrice de MYD88 est responsable de la transformation lymphoplasmocytaire lente du lymphocyte B et suggère le rôle de l’axe INK4/CDK4 dans l’accélération de la prolifération tumorale responsable de l’évolution vers un phénotype agressif de la MW. Or l’axe INK4/CDK4 peut être ciblé par de nouvelles molécules, ce qui ouvre des perspectives intéressantes pour les patients MW avec une maladie évolutive.

 

 

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