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Prix SILLC 2019 Prédisposition familiale à la LLC ? Actualités Êtes vous bien vacciné contre la grippe?

Chaque année SILLC récompense les meilleures recherches concernant nos pathologies LLC ou MW.

Cette année SILLC a décerné 2 prix.

Vous trouverez ci-dessous le compte rendu du second d'entre eux qui concerne la caractérisation protéomique du syndrome de Richter.

M.Romain MORIZOT est notre lauréat.

 

Caractérisation protéomique du syndrome de Richter

 

20191215 Prix SILLC Caractérisation protéomique du syndrome de RichterLes lymphomes sont des cancers se développant aux dépends des ganglions lymphatiques. Leur incidence est en hausse constante depuis des années. On considère que les lymphomes à petites cellules ont une évolution indolente sur plusieurs années. A l’inverse, les lymphomes à grandes cellules ont une présentation généralement bruyante du fait de leur agressivité..

 

La Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) est le lymphome le plus fréquent parmi ceux à petites cellules. Des critères très précis (Binet / Rai) permettent de poser les indications thérapeutiques. Ainsi, la découverte d’une LLC ne signifie pas forcément un traitement immédiat et il peut se passer plusieurs années entre le diagnostic et le début d’un traitement.

 

A l’opposé, le Lymphome B Diffus à Grandes Cellules (LBDGC) est le lymphome agressif d’expression polymorphique le plus fréquent. Dans ce cas-là, nous ne pouvons pas nous permettre d’attendre avant d’instaurer un traitement. Celui est à base de chimiothérapie.

Dans de rare cas, la LLC peut se transformer en un LBDGC. C’est ce que l’on appelle le syndrome de Richter (SR). Cette évolution de la maladie apparait généralement dans les 3 à 4 ans suivant le diagnostic de la LLC. Les signes cliniques nous faisant suspecter la transformation sont : (i) l’apparition de signes généraux (fièvre et sueurs nocturne, fatigue, perte d’appétit et amaigrissement), (ii) une progression rapide de la taille des ganglions (adénopathie), surtout si ceux-ci font plus de 5 cm et (iii) une atteinte extra-ganglionnaire. Le diagnostic clinique doit être confirmé par un examen anatomopathologique.

 

Une fois le diagnostic posé, nous devons rapidement débuter un traitement par chimiothérapie. Mais malheureusement le SR est une maladie à très haut risque de résistance et d’échec de ce traitement. Les patients ont par conséquent une faible espérance de vie une fois le diagnostic posé.

 

La problématique de notre sujet de recherche était de comprendre d’où vient cette résistance et également de mettre en évidence des cibles potentielles qui pourraient être à la base du développement de nouveaux traitements.

 

Nous avons focalisé notre recherche sur les protéines contenues dans ces cellules cancéreuses. Une cellule, qu’elle soit saine ou malade, doit fabriquer des protéines qui seront indispensables à sa survie. Ces protéines serviront par exemple à la réparer face aux menaces extérieures, ou interviendront dans sa croissance, etc … En fait, les protéines sont les actrices premières du fonctionnement cellulaire.

 

Nous avons donc analysé le protéome (l’ensemble des protéines contenues dans une cellule) du Syndrome de Richter en utilisant une technique innovante : la spectrométrie de masse en tandem couplé à la chromatographie liquide afin d’identifier et de quantifier précisément le plus de protéines possible  présentes dans la cellule.

 

Parmi les plus de 4 000 protéines identifiées, voici quelques exemples de celles qui ont retenues notre attention :

  • Tout comme dans la LLC, nous retrouvons la protéine BTK. On sait que cette protéine va induire une prolifération tumorale incontrôlable. Les deux médicaments «  Ibrutinib » et « Acalabrutinib », inhibiteurs de cette protéine, permettent de traiter efficacement les patients avec un très haut taux de réussite. Cela coïncide avec des données récentes qui montrent que l’Ibrutinib ou l’Acalbrutinib seraient efficace aussi dans le Syndrome de Richter.
  • La sur-expression de la protéine POLR2A : c’est une protéine qui a comme fonction de réparer l’ADN qui est une molécule indispensable à la survie d’une cellule. Or le mécanisme d’action de la majorité des molécules de chimiothérapie est d’induire des lésions de l’ADN et donc de tuer la cellule cancéreuse.
  • La sur-expression des protéines Myc et Max : Myc joue un rôle très important dans la régulation de la croissance cellulaire. Sa sur-expression, activée par Max, entraîne fréquemment une instabilité génétique liée à un effet de cette protéine sur la réplication de l’ADN et à une perte du contrôle de la prolifération cellulaire.
  • La sur-expression de la protéine UBE2D3 : Son rôle est de dégrader la protéine p53, très puissant gardien du génome dans la cellule. Dès que la cellule commence à se transformer en cellule tumorale, p53 va stopper sa croissance et induire sa mort (apoptose). Si p53 est dégradée, alors elle ne peut plus jouer son rôle et laisse la place au développement du cancer.
  • La sous-expression de nombreuses protéines impliquée dans l’inflammation et le complément : Ces protéines sont secrétées par les cellules immunitaires. Elles jouent un rôle aussi bien dans la défense face aux agents extérieurs (microbes) qu’intérieurs (tumeur). Dans le Syndrome de Richter la sous expression de ces protéines laisse le champ libre au développement tumoral. Actuellement plusieurs études sont en cours sur des molécules qui permettraient de rétablir un système immunitaire valide. Avec ces résultats, nous serions en droit d’évaluer ces traitements chez les patients atteints d’un Syndrome de Richter.

En conclusion, le Syndrome de Richter est une complication grave et de mauvais pronostic de la Leucémie Lymphoïde Chronique.

 

Ce cancer qui met en défaut le système immunitaire, implique des protéines engagées dans la réparation de l’ADN : ceci est un mécanisme à l’origine d’échec de traitement à base de chimiothérapie mais ouvre des perspectives à une recherche sur des traitements rétablissant un système immunitaire. En effet, depuis le mois de novembre, en France, a été ouvert l’essai BLINART cherchant à prouver l’efficacité d’un de ces médicaments (Blinatumomab).

 

Il existe déjà des médicaments (Ibrutinib, Acalabrutinib) qui ciblent certaines protéines (BTK, MYC et MAX) impliquées dans la prolifération cancéreuse permettant ainsi de stopper la croissance tumorale. A ce jour, de nouveaux médicaments sont en cours d’évaluation dans une étude anglaise. Les résultats devraient arriver dans les prochaines années.

 

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