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Le vécu des patients en essai clinique Actualités Prix SILLC 2017: Comparaison de 2 traitements MW

SILLC a remis ses prix 2017 à plusieurs jeunes chercheurs dont les travaux concernent nos pathologies.

Nous vous présentons ici la communication de Mlle Elodie Pramil dont la recherche concerne la LLC.

Cette recherche est pleine de promesse.

Pourquoi ?

... parce que tous les nouveaux médicaments les plus performants utilisent les voies de signalisation au sein du fonctionnement des cellules B en cause dans la LLC pour en provoquer la mort. Mais l'efficacité de chacun d'eux dépend du type exact d'anomalie induisant la LLC. Il existe certaines formes qui sont peu ou pas soignées par les médicaments existants, même les plus récents.

Donc découvrir dans la cellule une nouvelle voie de signalisation permettant d'induire cette mort ouvre la possibilité de développer de nouveaux médicaments qui vont permettre de soigner des LLC jusqu'alors réfractaires à tout traitement. Certes il faudra passer de l'expérimentation pure à une étude au sein d'un laboratoire jusqu'à la mise à disposition aux malades.

Vous lirez avec attention cette communication. Elle est assez technique, mais il faut saluer l'effort de vulgarisation fait par Mlle Pramil qui a voulu rendre accessible une étude faisant appel à des concepts biologiques complexes.

Nous lui souhaitons de poursuivre avec succès ses recherches.

Peptides agonistes (1) du récepteur CD47 :

une nouvelle opportunité pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique

Elodie Pramil 1, Linda Herbi 1, Hélène Merle-Béral 1, 2, Philippe Karoyan 3, Santos A. Susin 1
1 UMRS1138, Centre de Recherche des Cordeliers, 75006 Paris
2 Service d’Hématologie Biologique - GH Pitié-Salpêtrière, 75013, Paris
3 Sorbonne Universités, UPMC, ENS, CNRS, Laboratoire des Biomolécules, 75005, Paris

 

2017 11 27 Pramil Elodie V2La leucémie lymphoïde chronique (LLC) se caractérise par l’accumulation de lymphocytes B anormaux entraînant une dérégulation des systèmes immunitaire et hématopoïétique. Ces dérégulations se traduisent par une sensibilité accrue aux infections et une diminution du taux de globules rouges et/ou de plaquettes dans le sang, responsables de complications parfois sévères. Il est donc essentiel de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour  cette maladie qui reste encore incurable.

Dans ce but, il est important de prendre en compte l’une des particularités de cette pathologie : sa forte hétérogénéité génique. En effet, il n’existe pas un profil génétique spécifique de la LLC : des patients présentant les mêmes caractéristiques cliniques peuvent avoir, au sein des cellules leucémiques, des mutations dans des gènes différents. Ces mutations  entraînent  souvent  des  dérégulations  dans  les  mécanismes  d’induction  de  la « mort cellulaire programmée » (MCP), un processus physiologique régulant la vie et la mort des cellules. Ainsi, les lymphocytes B (ou cellules B) leucémiques, sont incapables de mourir et, en conséquence, deviennent résistants aux  chimiothérapies conventionnelles.

L’objectif de notre projet est de développer une approche thérapeutique susceptible d’induire la mort des cellules tumorales tout en contournant les phénomènes de résistance associés aux mutations caractérisant la LLC. Pour cela, notre équipe de recherche, composée des chercheurs du Centre de Recherche des Cordeliers et de l’Université Paris 6 ainsi que des cliniciens du Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière à Paris, étudie depuis plusieurs années une nouvelle forme de mort cellulaire induite par une protéine présente à la surface des cellules, le récepteur CD47. Lorsqu’il est activé par des ligands spécifiques (molécule auxiliaire en circulation qui va se fixer sur un récepteur spécifique existant à la surface de la cellule) , CD47 est alors capable de déclencher une cascade d’événements intracellulaires pouvant aboutir à la mise en place de nombreux processus physiologiques dont la MCP.

La première étape de nos travaux a consisté à définir un moyen thérapeutique permettant de stimuler ce récepteur cellulaire afin d’aboutir à la mort des lymphocytes B de LLC. Pour cela, nous nous sommes intéressés aux molécules activant CD47 à l’état physiologique. Parmi celles-ci, la thrombospondine-1 (TSP-1) est une protéine présente naturellement dans le milieu extracellulaire et capable d’induire la mort cellulaire via son interaction avec CD47. Afin de mimer l’interaction entre la TSP-1 et le CD47, nous avons, par une étude bibliographique, analysé le site d’interaction entre ces deux protéines puis nous avons développé des peptides (molécules constituées d’acides aminés reliés par des liaisons peptidiques) dérivés de la TSP-1.

2017 11 27 Prix SILLC Elodie Pramil Schéma 1

Notre stratégie thérapeutique consiste à mimer l’interaction entre le récepteur CD47 et son ligand naturel, la thrombospondine-1, afin d’induire la mort des cellules B de LLC. Pour cela, nous développons des peptides mimétiques, dérivés de la thrombospondine-1 et capables de se lier à CD47 pour l’activer.

Grâce à notre collaboration avec l’équipe du Pr. Philippe Karoyan (Laboratoire des Biomolécules à l’UPMC) nous avons développé une approche combinant la chimie et la biologie afin de synthétiser une série de peptides capables d’activer le récepteur CD47. Parmi ceux-là, un peptide nommé PKT16, s’est révélé stable dans le sérum humain (il n’est pas dégradé par les peptidases présentes dans le sérum) et un bon candidat thérapeutique. En effet, dans une étude in vitro réalisée sur des lymphocytes B issus de plus de 200 patients atteints de LLC, nous avons montré que la mort induite par le peptide PKT16 est efficace sur les cellules B leucémiques dès 2h de traitement, et ce indépendamment de leur sensibilité aux traitements conventionnels. En effet, les cellules B de LLC résistantes aux drogues utilisées en clinique, comme l’ibrutinib ou l’idelalisib, meurent sous l’effet du PKT16 in vitro. A l’inverse, les autres cellules du système immunitaire (les lymphocytes B résiduels, les lymphocytes T, les cellules NK, les monocytes et les polynucléaires neutrophiles) ne sont pas sensibles à la MCP induite par PKT16, chez les patients LLC comme chez les sujets sains. Ce type de mort cellulaire apparait donc sélectif dans l’élimination des lymphocytes B tumoraux. En parallèle, nous avons conduit une étude in vivo, sur un modèle de souris xénogreffées avec des cellules de LLC. Cette étude confirme que l’injection du peptide activateur de CD47 réduit significativement la masse tumorale sans entraîner de toxicité sanguine, hépatique ou rénale.

Afin de mieux comprendre cette spécificité, nous avons analysé la voie de signalisation intracellulaire conduisant à la mort des cellules B tumorales. La voie classique de MCP, appelée apoptose, fait intervenir l’activation d’une famille de protéases, les caspases. Nous avons démontré que la mort induite par PKT16 est indépendante de l’activation des caspases, constituant ainsi une nouvelle voie d’induction de MCP. L’analyse moléculaire de cette nouvelle forme de MCP nous a permis d’identifier un acteur central, la protéine  PLCγ1  qui  est  surexprimée  dans  la  LLC.  Son  activation  entraîne  une  forte augmentation des taux de calcium intracellulaire, un stress au sein des cellules tumorales et une dérégulation des fonctions de la mitochondrie conduisant finalement à la mort de la cellule maligne.

2017 11 27 Prix SILLC Elodie Pramil Schéma 2

La stimulation du récepteur CD47 par un peptide agoniste : PKT16 induit une nouvelle forme de mort cellulaire programmée. Cette nouvelle voie moléculaire indépendante de l’activité des caspases implique l’activation de la PLCγ1 et l’augmentation du taux de calcium intracellulaire. Ce processus de mort est d’autant plus intéressant qu’il est spécifique des Lymphocytes B (LB) tumoraux mais épargne les Lymphocytes T (LT), les cellules « Natural Killer » (NK), les monocytes et les Polynucléaires Neutrophiles (PNN) des patients.

En résumé, l’incapacité des traitements actuels à éradiquer la LLC représente un réel problème de santé publique. Le développement de nouveaux outils thérapeutiques est primordial afin d’améliorer la durée et la qualité de vie des patients atteints de LLC. Dans notre laboratoire, nous développons des peptides agonistes de CD47, stables dans le sérum humain, et qui conduisent spécifiquement à la mort des lymphocytes B de LLC grâce à une nouvelle voie moléculaire qui échappe aux phénomènes de résistance observés dans la LLC. Ce travail ouvre des perspectives encourageantes pour explorer cette nouvelle voie thérapeutique ciblant l’élimination spécifique des cellules B tumorales et capable d’agir sur les formes les plus résistantes de LLC. Dans ce contexte, notre équipe prévoit de produire de nouveaux peptides en introduisant des acides aminés non-naturels. Ces peptides seraient encore plus efficaces que le peptide actuel dans l’induction de MCP. Ils seront testés à la fois in vitro (sur un large échantillon de lymphocytes B de LLC) et in vivo sur un modèle murin (souris) mimant la LLC.

Pour en savoir plus :

Martinez-Torres et al . PLoS Medicine, 2015, 12(3) e1001796. Denèfle et al. J. Med. Chem., 2016, 59 (18) 8412–8421

 

(1) agoniste : En biochimie, un agoniste est une molécule interagissant avec un récepteur membranaire de la cellule et activant celui-ci. L'agoniste imite le messager qui se lie habituellement avec le récepteur en question.

 

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